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考古学家安娜从一件拍卖品中发现了失踪数百年的骷髅岛地图。为了寻找能治愈全球瘟疫的“生命之血”圣花，她组建了一支队伍，包括前特种兵杰克、生物学家小黑和喋喋不休的网红主播强尼。他们抵达骷髅岛后，立刻遭遇了巨型蜘蛛、恐龙般的蜥蜴以及传说中的骷髅爬行者。在逃生的过程中，他们发现了岛上原住民与巨兽之间的秘密共生关系。队伍内部产生分歧，有人想拿走全部宝藏，有人只想完成任务。在深入岛心火山口的遗迹时，他们触发了远古机关，唤醒了沉睡的巨兽之王。在绝境中，团队必须放下分歧，利用对岛上生态的理解，不仅要拿到圣花，还要引爆火山口，彻底埋葬这个怪物横行的地狱。